MIT, Кембридж, Массачусетс, июль 2013 года. Мышь сидит в нейтральной камере — белые стены, слабый запах ванили. Она никогда не получала здесь удара тока. Ничего плохого здесь не случалось. Но когда исследователь включает голубой лазер — оптоволокно толщиной с человеческий волос пронизывает череп и доставляет свет прямо в гиппокамп — мышь замирает. Она боится места, в котором никогда не было ничего страшного.

Потому что память о страхе у неё есть. Она была записана в другом месте — в чёрной камере с запахом уксуса, где неделю назад мышь и в самом деле получала удар. Но одновременно с ударом учёные активировали световым импульсом те самые нейроны, которые были помечены во время пребывания в белой камере. И теперь страх привязан к белой комнате. Воспоминание о белой камере стало воспоминанием об опасности — которой там никогда не было [2].

Это не метафора, не философский мысленный эксперимент и не научная фантастика. Это страница 387 журнала Science за 26 июля 2013 года.

Где мы находимся

Часть 1. Энграмма: 100 лет красивой метафоры

В 1904 году немецкий биолог Рихард Земон опубликовал книгу «Die Mneme» — «Мнема» — в которой ввёл слово engram. Энграмма, по Земону — это физический след, который опыт оставляет в нервной ткани. Когда вы переживаете что-то и запоминаете — в субстрате мозга остаётся устойчивое изменение, которое при повторной активации воспроизводит переживание. Слово красивое, идея здравая. Одна только проблема: Земон не знал, где именно находится этот след и как именно его можно найти.

В 1940-х — 1960-х годах американский нейрофизиолог Карл Лэшли потратил тридцать лет на поиск энграммы в мозге крысы. Он обучал крыс лабиринту, затем удалял фрагменты коры — разные доли, разные размеры — и проверял, где именно память пропадала. Вывод, который он опубликовал в 1950 году, звучал почти безнадёжно: «В поисках следов памяти я пришёл к выводу, что следов нет». Память не жила в одном месте. Она не была локализована.

Лэшли был технически прав: при повреждении одной области другие компенсировали — потому что память распределена. Но само слово «энграмма» не исчезло. Оно перекочевало в учебники как удобная метафора для «физического носителя воспоминания» — без конкретного указания на молекулы, клетки или синапсы.

Часть 2. Сусуму Тонегава: от антител к нейронам

Сусуму Тонегава родился 5 сентября 1939 года в Нагое, Япония [4]. Подростком он хотел быть химиком, поступил на химию в Киотский университет, но диплом защищал по молекулярной биологии. В 1963 году уехал в США — сначала в Калифорнийский университет в Сан-Диего, потом в Институт Солка к Ренато Дульбекко. В 1971 году перебрался в Базель, Швейцария, в только что основанный Институт иммунологии.

Именно там, в Базеле, Тонегава сделал то, за что получил Нобелевскую премию по физиологии или медицине в 1987 году — единолично, что бывает редко. Он расшифровал механизм V(D)J-рекомбинации: каким образом иммунная система из ограниченного числа генных сегментов производит миллиарды разных антител. Загадка, которая мучила иммунологов с 1960-х: как в геноме умещается инструкция для такого разнообразия? Тонегава ответил: инструкции нет в виде готового рецепта — генные сегменты перетасовываются при формировании каждого B-лимфоцита [4].

После Нобелевской премии Тонегава сделал кое-что неожиданное. В интервью он говорил примерно следующее: «Когда я получил Нобелевскую премию, мне стало ясно, что я решил задачу, которую хотел решить. Мне стало скучно». Он сменил область — иммунологию на нейробиологию. Это само по себе поступок: в науке смена поля после сорока лет и Нобеля — редкость. В 1988 году он занял кафедру в MIT и основал то, что стало называться RIKEN-MIT Research Center for the Neural Circuit Genetics.

Часть 3. Оптогенетика: как свет управляет нейронами

В 2005 году Карл Дейссерот из Стэнфорда и его коллеги опубликовали работу, которая открыла новую эпоху в нейробиологии: они показали, что ген channelrhodopsin-2 — белок из зелёных водорослей, который в ответ на синий свет открывает ионный канал — можно встроить в нейрон мыши. После встройки нейрон получает свойство, которого у него никогда не было: он начинает активироваться в ответ на голубой свет.

Это оптогенетика — управление нейронной активностью светом. Инструмент обладает двумя свойствами, которые делают его незаменимым именно для исследований памяти:

Команда Тонегавы соединила оптогенетику с системой мечения активных нейронов. Во время обучения в определённом контексте активные нейроны помечались — в них встраивался channelrhodopsin-2. После этого этих нейронов можно было активировать светом в любое время и в любом месте, без всякого внешнего напоминания. Это был ключ к энграмме.

Часть 4. Liu и Ramirez 2012: нейроны энграммы достаточны для воспроизведения

Первый шаг сделала статья Liu, Ramirez и коллег, опубликованная в Nature в 2012 году [1]. Задача была более скромной, чем имплантация ложного воспоминания: просто проверить, что активация помеченных нейронов достаточна для воспроизведения воспоминания о страхе, даже без оригинального контекста.

Схема: мышей обучали бояться звука в контексте A (чёрная камера, запах уксуса) — стандартное условное обусловливание. Во время этого обучения в гиппокампе помечались активные нейроны контекста A. Через сутки мышь помещали в нейтральный контекст B (белая камера, ваниль). Здесь она не должна была бояться — никакого удара тока здесь не было. Но когда включался голубой лазер — активировались помеченные нейроны контекста A — мышь замирала в белой камере. Активация клеток энграммы воспроизводила поведение страха без оригинального контекста [1].

Часть 5. Ramirez 2013: имплантация ложного воспоминания

Следующий шаг — Ramirez, Liu и коллеги в Science, 2013 год — был более радикальным [2]. Если нейроны энграммы достаточны для воспроизведения страха, то что случится, если искусственно связать нейроны одного контекста со страхом от другого контекста?

Схема: сначала мышь спокойно изучала нейтральный контекст A — белая камера. Активные нейроны контекста A в гиппокампе помечались channelrhodopsin-2. Затем мышь помещали в контекст B — чёрную камеру — и давали туда удар тока. Одновременно с ударом активировали помеченные нейроны A голубым лазером. Мышь переживала боль в B — но её нейроны А в этот момент горели так, как будто она была в белой камере.

На третий день мышь вернули в контекст A — белую камеру, где не было ничего страшного. Она замерла. Затем проверили в контексте B — где реально был удар. Тоже замерла, как и ожидалось. В контексте A — такого не должно было быть [2].

Страх прикрепился не к тому месту. Мышь запомнила боль там, где её не было. Это и есть ложное воспоминание — но имплантированное не через слова и суггестию (как у Лофтус в Главе 6), а через прямую активацию нейронов светом. Лофтус показала, что ложное воспоминание возникает из-за пластичности памяти при воспроизведении и внушении. Тонегава показал, что можно создать его намеренно — подключив нейроны одного воспоминания к эмоциональному содержанию другого.

Часть 6. Репликация, конвергентные доказательства и этика

Открытие шумное. Заголовки в прессе сразу предрекали «имплантацию воспоминаний людям». Но что говорит наука через десять лет?

Конвергентные доказательства — сильные. Парадигма энграмм-клеток была распространена в нескольких независимых лабораториях. Sheena Josselyn и Paul Frankland в Торонто работают с похожими подходами, используя mTor-зависимые механизмы вхождения нейронов в энграмму — концепция «конкурентного» включения нейронов в след памяти. Alcino Silva в UCLA изучает, как возбудимость нейрона определяет, попадёт ли он в энграмму. В 2020 году Josselyn и Tonegawa в соавторстве опубликовали в Science обширный обзор, суммирующий доказательства из множества лабораторий [3].

Строгой независимой репликации именно false-memory paradigm пока нет. Никто за пределами MIT не воспроизвёл полную процедуру имплантации ложного воспоминания с теми же точными результатами. Это не значит, что эксперимент неверен — но в науке один оригинальный эксперимент плюс конвергентные данные — это ещё не устоявшаяся картина. Разница между convergent evidence и replication в строгом смысле принципиальна.

Этика — вопрос, который возникает немедленно. Если ложное воспоминание можно имплантировать мыши через нейроны, что это говорит о возможности сделать то же самое с человеком? Ответ честный: пока — ничего конкретного. Оптогенетика требует генетической модификации и вживления оптоволокна в мозг, что для людей не применяется в исследовательских целях. Но разговор о нейроэтике стал обязательным. Если мы когда-нибудь сможем надёжно имплантировать или стирать воспоминания — кто контролирует этот доступ? Суды? Армия? Психиатрические клиники? Страховые компании?

Итог главы