Брандейсский университет, Бостон, весна 1984 года. Поздний вечер в лаборатории на четвёртом этаже учебного корпуса. Джеффри Холл держит в руках кусок рентгеновской плёнки и смотрит на него против света. На плёнке — результат радиоактивной гибридизации ДНК с тканью дрозофилы. Рядом стоит Майкл Розбаш, его коллега и давний приятель. Они смотрят на один и тот же тёмный прямоугольник несколько секунд молча.

На плёнке — первое прямое доказательство того, что ген period делает именно то, что они подозревали: его белок накапливается и распадается циклически, раз в 24 часа, как маятник невидимых часов [1].

В тот же месяц в другом конце США — в Нью-Йорке, в Рокфеллеровском университете — Майкл Янг с командой пришли к тому же выводу, независимо. Два раза, в двух городах, одновременно [1][2].

Нобелевский комитет отметит эту работу в 2017 году — через тридцать три года. Это не опечатка. Именно так устроен путь открытия от «результата на плёнке» до того, что наука окончательно принимает как правду.

Сегодня мы разберём, что именно они нашли — и почему это важно для каждого, кто страдает от джет-лага, работает в ночные смены или просто никак не может встать по утрам.

Часть 1. Кляйтман в пещере, 1938

Помните пещеру Мамонтовую из первой главы? Тогда мы упомянули её вскользь — как один из странных экспериментов Натаниэля Кляйтмана [3]. Теперь стоит вернуться к нему подробнее, потому что именно этот эксперимент поставил вопрос, который потребовал тридцать с лишним лет, чтобы получить полный ответ.

Июнь 1938 года. Кляйтман и его аспирант Брюс Ричардсон спускаются в пещеру в Кентукки. Там нет дневного света. Нет часов, которые они сами видят. Нет газет с датой. Они хотят проверить один конкретный вопрос: является ли суточный цикл сна и бодрствования усвоенной привычкой, которая сложилась от смены дня и ночи, — или это встроенное в тело биологическое свойство?

Они прожили в пещере 32 дня. Свет — только от электрических ламп, которые включали сами. Результат неожиданный. У молодого аспиранта Ричардсона цикл сна сместился к 28-часовому — он мог перестроиться. А у сорока двухлетнего Кляйтмана — нет. Его тело упорно сохраняло примерно 24-часовой ритм, несмотря на полное отсутствие внешних сигналов [3].

После второй главы, где мы обсудили открытие REM, возникает логичный вопрос: если архитектура ночи разбита на стадии (которые теперь хорошо описаны, как мы разбирали в третьей главе), то кто решает, когда ночи начинаться? Кто запускает весь этот механизм? Это как знать, что в симфоническом оркестре есть первые и вторые скрипки, гобой и виолончель — но не знать, кто дирижёр. Дирижёром оказалось крошечное ядро в глубине мозга.

Часть 2. SCN — анатомия дирижёра

В 1972 году сразу две лаборатории — Роберта Мура в Чикаго и Ирвина Зукера в Беркли — обнаружили, что если у крысы повредить крошечную область в переднем гипоталамусе, ритмичность сна, приёма пищи и двигательной активности исчезает [4]. Крыса продолжает спать и есть, но уже не циклически — как попало. Удалили область — удалили ритм.

Эта область получила название супрахиазматическое ядро (СХЯ, или SCN — suprachiasmatic nucleus). «Сupra» — выше, «chiasma» — перекрёст зрительных нервов. Буквально: «ядро над перекрёстом». Расположено оно прямо там, где два зрительных нерва сходятся перед тем, как уйти к мозгу.

Почему именно там? Потому что свет — главный внешний синхронизатор внутренних часов. Специальные фоторецепторы в сетчатке (содержащие пигмент меланопсин и реагирующие на синий спектр) посылают сигнал напрямую в SCN через отдельный нервный путь — ретиногипоталамический тракт. Это не зрение в обычном смысле — даже некоторые слепые люди сохраняют циркадные ритмы, пока у них работают эти специфические клетки. SCN принимает световой сигнал и на его основе подстраивает свой внутренний счётчик [4].

Дальше SCN управляет эпифизом (шишковидной железой), который вечером начинает вырабатывать мелатонин — гормон, сигнализирующий всем органам тела: «сейчас темно, время готовиться ко сну». Мелатонин — это не таблетка сна в аптечном смысле. Это часовая стрелка. Он говорит когда, а не принуждает засыпать насильно.

Часть 3. 1984: Холл, Розбаш и Янг — ген period

Итак, к 1980 году нейробиологи знали: SCN существует, и это мастер-часы. Но вопрос «как часы тикают?» оставался открытым. Это был вопрос механизма. Никто ещё не видел шестерёнок.

Ключ лежал в совершенно неожиданном месте: в мухе-дрозофиле. В 1971 году генетики Рон Конопка и Сеймур Бензер (Caltech) показали, что у дрозофилы существуют мутанты с нарушенным суточным ритмом: одни ведут себя с коротким циклом (~19 часов), другие с длинным (~29 часов), третьи вообще без ритма. Все три нарушения были вызваны мутациями в одном гене, который они назвали period (сокращённо per) [1][2].

Но идентифицировать и изолировать этот ген тогда не удалось — не было технологии. Она появилась в начале 1980-х с развитием молекулярной биологии. И тут начинается гонка.

Параллельно в Рокфеллеровском университете в Нью-Йорке Майкл Янг с командой шли к тому же результату. В 1984 году они опубликовали клонирование гена period практически одновременно с Брандейс-группой. Два открытия, сделанных независимо в одно и то же время, — это в науке называется параллельным открытием. Нобелевский комитет в итоге наградит обоих [1].

Часть 4. TTFL: как молекулы считают 24 часа

Чтобы понять, почему цикл занимает именно 24 часа, нужно разобрать механизм петли. Он называется транскрипционно-трансляционная петля обратной связи (TTFL, transcription-translation feedback loop). Это немного пугающее название, но принцип изящно прост — как термостат, только вместо температуры — концентрация белка [2].

Разберём петлю по шагам.

Часть 5. Нобелевка 2017: почему 33 года

2 октября 2017 года Нобелевский комитет объявил лауреатов премии по физиологии и медицине. Джеффри Холл, Майкл Розбаш и Майкл Янг получили её за «открытие молекулярных механизмов, контролирующих циркадный ритм» [1].

Тридцать три года. Это нормально для Нобелевки — но показательно. Что происходило всё это время?

Во-первых, нужно было убедиться, что открытие у дрозофилы воспроизводится у млекопитающих и у человека. В 1990-е нашли mPer1, mPer2, Cry1, Cry2, Clock, Bmal1 у мышей. Потом у людей. Во-вторых, нужно было показать клинические последствия: например, мутации в hPer2 связаны с синдромом продвинутой фазы сна (человек засыпает в 18:00 и просыпается в 02:00 — не потому что хочет, а потому что часы идут быстрее). В-третьих, нужно было накопить гигантский массив данных: корреляции циркадных нарушений с раком, диабетом, сердечно-сосудистыми заболеваниями [2].

Только когда всё это сложилось — комитет нажал кнопку.

Часть 6. Практика: джет-лаг, хронотипы, сменная работа

Всё, что мы разобрали — SCN, TTFL, PER/CRY — имеет прямые выходы на повседневную жизнь. Рассмотрим три.

Джет-лаг: часы, которые нельзя перемотать

Когда вы летите из Москвы в Токио, внешний мир внезапно оказывается на шесть часов впереди вашего SCN. Фотонная обратная связь через ретиногипоталамический тракт постепенно перестраивает SCN — примерно на 1–1,5 часа в день в направлении «вперёд» (на восток лететь тяжелее, чем на запад, именно поэтому). Пока перестройка не завершена, PER/CRY продолжают тикать по старому расписанию. Вы засыпаете в 14:00 токийского времени — потому что ваш SCN думает, что сейчас ночь [2].

Хронотипы: ранние и поздние

Почему некоторые люди неисправимо засыпают в 23:00 и встают в 7:00 («жаворонки»), а другие — в 02:00 и 10:00 («совы»)? Частично это определяется вариантами генов PER3 и Clock: у «сов» TTFL тикает чуть медленнее или световые сигналы воспринимаются иначе. Подростки почти поголовно сдвигаются в «сову» — это биологически нормально для этого возраста, а не лень. SCN у подростков чувствительнее к вечернему свету и медленнее реагирует на утренний [2].

Сменная работа: когда SCN не знает, где верх

Вспомним из третьей главы, что архитектура ночи не просто «сон»: первая половина ночи богата глубоким N3, вторая — REM [4]. Теперь добавим: это расписание отчасти диктуется SCN. Когда человек работает по ночам, SCN продолжает «говорить» телу, что сейчас должен быть сон, пока человек бодрствует. Вечерний мелатонин не снизился в нужный момент. Температура тела не упала. Эта хроническая десинхронизация — называется циркадный мисматч — ассоциирована с повышенным риском метаболических нарушений, онкологии и сердечно-сосудистых заболеваний. Это не моральный суждение о сменных работниках: это биология [2].

Итоги главы