Ноябрь 1938 года, Вена. Девятилетний Эрик Кэндел лежит в темноте и слышит, как в дверь колотят. Соседей вчера уже забрали. Семья не спит. Кристальнахт — «Хрустальная ночь» — продолжается.

Через шесть месяцев Кэнделы в Бруклине. Ещё через тридцать лет Эрик Кэндел — нейробиолог Колумбийского университета — пишет в предисловии к своей книге: «Мой интерес к памяти — это интерес к тому, как события становятся частью нас навсегда. Те шесть месяцев в Вене стали частью меня» [2].

Между венской детской комнатой и Нобелевской лекцией 2000 года — тридцать с лишним лет работы с существом, у которого нет ни коры мозга, ни гиппокампа. У него только около двадцати тысяч нейронов, некоторые из которых достигают в диаметре полумиллиметра — видны невооружённым глазом. Его зовут Aplysia californica. Морской заяц.

Часть 1. Почему именно аплизия

В 1962 году молодой нейрофизиолог Эрик Кэндел оказался перед выбором, который определил следующие сорок лет его работы. Вопрос был деловой: на каком животном можно изучать клеточные механизмы обучения и памяти?

На первый взгляд ответ очевиден — на кошке, крысе, обезьяне. Мозг млекопитающего сложный, память у него настоящая, и результаты будут переносимы на человека. Но именно здесь — ловушка. Мозг крысы содержит около 70 миллионов нейронов, кошки — около 760 миллионов. Ни в 1962 году, ни в 2000-м нет инструмента, который позволил бы отследить вклад конкретного нейрона в конкретную синаптическую модификацию на уровне отдельной клетки.

Кэндел решил иначе. Нейробиология к тому времени выработала принцип, который можно назвать принципом биологической простоты: базовые молекулярные механизмы консервативны у самых разных животных. Если ион калия движется через мембрану нейрона кальмара и через мембрану нейрона человека по одному и тому же закону — может быть, и механизмы памяти у них похожи? Не идентичны, но достаточно схожи, чтобы сначала разобрать простую версию, а потом масштабировать [1].

Конкретный рефлекс, который Кэндел выбрал для изучения — рефлекс отдёргивания жабры (gill-withdrawal reflex). Лёгкое прикосновение к водяному сифону аплизии — и моллюск убирает жабру внутрь мантии. Рефлекс простой, воспроизводимый, измеримый: можно засечь время и амплитуду ответа, можно повторить тысячу раз и получить статистику. И главное — рефлекс обучаем [1, 3].

Часть 2. Кэндел: Вена, Бруклин, Нобель

Эрик Кэндел родился 7 ноября 1929 года в Вене в семье Германа и Шарлотты Кэндел. Отец держал магазин игрушек. Детство, по описанию самого Кэндела, было счастливым — до ноября 1938-го [2, 4].

После Кристальнахт семья оказалась в очереди на эмиграцию. В мае 1939 года — Бруклин, Нью-Йорк. Эрику девять лет, он не говорит по-английски. Через несколько лет — Еврейский дом в Бруклине, городской колледж, потом — Гарвард (история и литература, потом — нейробиология и психиатрия). PhD в Нью-Йоркском университете в 1956-м. Ординатура по психиатрии — и параллельно работа в лаборатории нейрофизиологии в Национальных институтах здоровья [2, 4].

С 1965 года Кэндел в Колумбийском университете — сначала как преподаватель физиологии и биофизики, потом как профессор и директор Центра нейробиологии и поведения. Там же, в Колумбии, в начале 1970-х годов он с коллегами начинает систематически исследовать аплизию и то, что с ней происходит после серии ударов тока [1, 4].

В 2000 году — Нобелевская премия по физиологии и медицине. Разделена между Кэнделом, шведским фармакологом Арвидом Карлссоном (открыл роль дофамина) и американским биохимиком Полом Гринагардом (исследовал сигнальные пути в нейронах). Все трое работали над разными аспектами одного вопроса: как химические сигналы в мозге переводятся в долгосрочные изменения [1].

Часть 3. Рефлекс отдёргивания и сенситизация

Ключевое открытие Кэндела пришло через сравнение двух простых опытов.

Опыт первый: один удар тока. Аплизии наносился один сильный удар тока в хвост. После этого рефлекс отдёргивания жабры на лёгкое прикосновение к сифону становился значительно более выраженным — аплизия убирала жабру быстрее и дольше. Это называется сенситизацией (sensitization): после угрозы животное становится более чувствительным к любым стимулам. Эффект длился около часа. Никаких структурных изменений в синапсах — только временная химическая модификация. Это — кратковременная память в простейшей форме [1].

Опыт второй: пять разнесённых ударов. Если наносить удары тока не сразу один за другим, а с интервалами — один удар, потом пауза, потом ещё один, и так пять раз — эффект длился дни и недели. Уже не час — а несколько суток усиленной реакции на прикосновение. Животное как будто «помнило» угрозу на следующий день. Это — долговременная память [1].

Вот что связывало это с Эббингаузом из Главы 1: там тоже обнаружилось, что распределённое во времени повторение (spacing effect) работает несравнимо лучше, чем зубрёжка за один присест. Кэндел нашёл молекулярное объяснение этого феномена: один мощный стимул активирует химический каскад без синтеза белка — и эффект исчезает через час. Пять разнесённых стимулов запускают полный каскад с синтезом белка — и эффект держится дни. Spacing effect оказался не педагогическим принципом, а молекулярной реальностью [1, 3].

Часть 4. Граница: синтез белка

Где именно проходит граница между кратковременной и долговременной памятью? Это вопрос, который нейробиологи задавали себе с 1950-х годов. Ответить на него было трудно — пока не появилась аплизия.

Кэндел и его коллеги провели серию экспериментов с ингибиторами синтеза белка — веществами, которые блокируют производство новых белковых молекул в клетке, не нарушая других её функций. Если вводить такой ингибитор до или сразу после серии разнесённых ударов тока, долговременная сенситизация не формируется. Кратковременная — формируется нормально [1].

Вывод прямой: кратковременная память не требует синтеза новых белков. Долговременная — требует. Это граница. Именно тут — биохимический рубеж между «помню час» и «помню неделю» [1, 3].

Почему так? Потому что долговременная память — это не просто «усиленный» химический сигнал. Это структурное изменение: буквально рост новых синаптических связей, новых «усиков» у нейронов (аксональных и дендритных выростов). А чтобы вырастить что-то новое в клетке — нужны новые белки — строительный материал [3].

Связь с Главой 2: у H.M. медиальная височная доля была разрушена хирургически ещё до того, как могла произойти консолидация новых воспоминаний. По версии Кэндела, это означает: молекулярный каскад запускался нормально, но не было структуры, которая необходима для его завершения. Декларативная консолидация требует не только синтеза белка — но и того, чтобы нейроны гиппокампа, которые должны удерживать информацию во время этого синтеза, оставались целыми [1, 2].

Часть 5. Молекулярный каскад: от серотонина до CREB

Итак, что именно происходит внутри нейрона, когда он должен «запомнить»? Кэндел вместе с коллегами шаг за шагом восстановил молекулярную цепочку на аплизии — и она оказалась удивительно похожей на то, что позднее обнаружили у мышей, плодовых мушек и людей [1, 3].

Разберём каждый шаг.

Шаг 1 — серотонин. Когда хвост аплизии получает удар тока, активируются специальные интернейроны (посредники), которые выбрасывают нейромедиатор серотонин в синаптическую щель — пространство между нейронами. Серотонин здесь — не «гормон счастья», а сигнал тревоги. Он говорит сенсорному нейрону: «произошло что-то важное» [1].

Шаги 2–3 — G-белок и цАМФ. Серотонин связывается с рецептором на мембране сенсорного нейрона. Рецептор активирует G-белок, а тот запускает фермент аденилилциклазу. Аденилилциклаза превращает молекулы АТФ в цАМФ (циклический аденозинмонофосфат) — вторичный мессенджер, концентрация которого внутри клетки резко растёт [1].

Шаг 4 — PKA. цАМФ активирует протеинкиназу A (PKA) — фермент, который фосфорилирует (химически метит) другие белки, включая или выключая их. PKA — это молекулярный переключатель, от которого зависит, останется ли эффект только кратковременным. При одном ударе тока PKA активируется ненадолго — в цитоплазме. При пяти разнесённых ударах PKA накапливается в достаточной концентрации, чтобы войти в ядро клетки [1, 3].

Шаг 5 — CREB. В ядре клетки PKA фосфорилирует CREB-1 (cAMP response element-binding protein) — транскрипционный фактор, который включает определённые гены. Параллельно снимается тормозящий фактор CREB-2, который в обычных условиях блокирует синтез белков долговременной памяти. Один удар тока не накапливает достаточно PKA — CREB-2 не снимается. Пять разнесённых ударов — CREB-2 снят, CREB-1 активен [1].

Шаги 6–7 — синтез белков и рост синапсов. Активированный CREB включает гены, которые кодируют структурные белки. Эти белки буквально строят новые синаптические контакты — аксональные окончания, шипики дендритов. Исследования в лаборатории Кэндела показали: после пятикратной сенситизации число синаптических окончаний у сенсорного нейрона увеличивается примерно вдвое. После угасания долговременной памяти (через несколько недель без подкрепления) — возвращается к исходному [3].

Часть 6. Нобель 2000 и «В поисках памяти»

Когда в октябре 2000 года Нобелевский комитет объявил лауреатов по физиологии и медицине, Кэндел услышал своё имя в числе трёх. Официальная формулировка: «за открытия, связанные с передачей сигналов в нервной системе». Карлссон — за дофамин и болезнь Паркинсона. Гринагард — за роль фосфорилирования в нейронах. Кэндел — за молекулярные механизмы памяти на аплизии [1].

Главная заявка Кэндела звучала смело: молекулярный каскад CREB — это консервативный механизм, то есть в схожей форме присутствующий у самых разных организмов. Дрозофила, мышь, человек — везде есть CREB, везде синтез белка является условием долговременной памяти. Это значит, что аплизия с её двадцатью тысячами нейронов сказала нам что-то реальное о механизме, работающем в вашем мозге прямо сейчас [1, 3].

В 2006 году Кэндел опубликовал автобиографию «In Search of Memory: The Emergence of a New Science of Mind» — одну из лучших популярных книг о нейробиологии за последние двадцать лет [2]. Книга выстроена как одновременно личная и научная история: детство в Вене, Кристальнахт, Бруклин, первые шаги в нейробиологии, аплизия, CREB, Нобель. Кэндел показывает, как личная история — травматическое детство — может стать движущей силой научной карьеры, не сломав её, а дав ей направление.

Важный нюанс, который Кэндел честно оговаривает: аплизия — это модель. Молекулярные детали у человека намного сложнее. У нас есть кора, гиппокамп, множество нейромедиаторов, многоуровневые контуры. CREB — это один из игроков в большом оркестре, а не единственный дирижёр. Но разобрать одного игрока подробно — это уже шаг [1, 2].

Связь с Главой 4: Сквайр разделил память на декларативную и недекларативную по поведенческому критерию. Кэндел работал на уровне молекул — и его каскад описывает механизм обеих ветвей. Серотонин → CREB → синтез белков — это происходит как в гиппокампе (декларативная консолидация), так и в моторных цепях стриатума (процедурная). Разные ветви дерева Сквайра, один молекулярный принцип [1, 2].

Итоги главы 5